BIOLOGOVÉ!!!!!

[Invictus]

To je boží, jaká je to mašina, a ještě že to všechno vzniklo evolučně. Hlavně když uvažuju o buňkách, tak mám tendenci myslet na úrovni nějakých prvoků v kádince, ne o něčem takto sofistikovaném, takže pro mě super. Někdy mám problém se přimět ke čtení takovýchto dlouhých příspěvků plných cizích slov, ale tady se to vždycky vyplatí.

[Faskal]

Prohlásit bug za feature je klasický tah

Profesionální antigen-presentující buňky jsou awesome. Typicky si sedí někde v bezpečí a k potenciálnímu zdroji infekce a tedy nebezpečí (hranice kůže, sliznice) vystrkují jenom chapadla. Nebo to jsou naopak ty nejakčnější buňky, makrofágy, co se s ničím neserou, sežerou cokoli a pak to utopí ve volných radikálech.

Regulační T-lymfocyty jsou šikovné a opravdu musí leckde, a hlídají jak B-buňky, tak akčnější kolegy z řad T-lymfocytů.

Ta autoreaktivnost má ještě jednu linii kontroly, kterou jsem tady nechtěl moc řešit, protože už je to tak dost složité.

Když jsem psal, že B-lymfocyt dostane signál, když rozpozná správný cíl, od pomocného T-lymfocytu, tak je tady ještě regulace, kdy T-lymfocyt signál dává.

T-lymfocyt, jak padlo, si skládá svůj receptor podobným způsobem, jako se skládá protilátka. Hlavní kontrolní body jsou ale dva - zaprvé, jestli se jeho receptor na něco váže (tohle známe), zadruhé, v jakém kontextu rozpoznává signál.
(edit: Jsme v lymfatické uzlině u profesionální antigen-presentující buňky, která něco vystavuje)
Pokud je vše kolem v pohodě, předpokládá se, že T-lymfocyt rozpoznává vlastní struktury a chcípne (některé se ovšem stanou regulačními T-lymfocyty, viz dál).
Pokud jsou v okolí signály nebezpečí, předpokládá se, že rozeznává něco užitečného a dostane povolenku se množit a fungovat.

A jsme zase v mízní uzlině, kde se potkala profesionální antigen-presentující buňka, T-lymfocyt a B-lymfocyt. Pokud se oba typy lymfocytů kamarádí s jednou profesionální antigen-presentující buňkou, pomocný T-lymfocyt všem třem dodá signál k růstu. Tím je zajištěna ještě jedna, nezávislá linie kontroly autoimunitního cílení.

Nad tím vším ještě dohlíží regulační T-lymfocyty, které jsou vycvičené, aby rozpoznávaly sebe, a jak někde vidí, že imunita chystá útok proti něčemu, co regulační T-lymfocyty rozpoznávají, tak to mocně a razantně zastaví.
Jistě si dokážete představit, co se stane, když regulační T-lymfocyt rozpozná rakovinu.

tl;dr
je to nesystematický bordel

[Faskal]

Dík, Invicte.

Sosi, wow, studie o tom, jak spermie zatáčí. Jak ses k tomu dostal?

Mají tam volně dostupný záznam z procesu peer-review. Týjo, tolik předělávek.

[komi]

Když to zatím odpovídá, tak toho využiju

A jak je to s těma regulačníma T-lymfocytama? Jak se rozhodne jakým typem T-lymfocytu se konkrétní T-lymfociťátko stane?

Nechtěla jsem přehnaně otravovat a zneužívat a zjistit si to jinde. Jenže když jsem se zkusila začíst např. na wiki, tak jsem to pochopila až k tomu "From Wikipedia, the free encyclopedia" )

[Faskal]

Hm, když se dívám, že píšu, že "nad tím dohlíží regulační T-lymfocyty", tak jsem měl napsat, že dohlíží paralelně. Jejich role je především dohlížet na ostatní T-lymfocyty a jakkoli umí na B-lymfocyty dohlížet taky (objevy v posledních pěti letech), je to asi spíš vedlejšák.

Linií T-lymfocytů jsou mraky, spoustu z nich jsem doposud tajil (včetně těch "normálních", cytotoxických T-lymfocytů) a na řadu z nich na wikipedii mžourám a nikdy jsem o nich pořádně neslyšel, budu je tedy tajit dál.

T-regulační lymfocyty, tedy.

T-regulační lymfocyty jsou především lymfocyty, tedy bílé krvinky. A bílé krvinky jsou především krvinky, a ty se dělí podle klasického* modelu následovně:

Máme dvě vývojové linie krvinek, myeloidní (levá větev) a lymfoidní (pravá větev).
Ve zkratce, myeloidní větev zahrnuje krevní destičky (trombocyty) vznikající z megakaryocytu, červené krvinky (erytrocyty), žírné buňky spojované s nedávno probíranou alergií (mast cells) a řadu agresivních zabijáků patřící do kategorie vrozené imunity, z nichž jsou nejznámější makrofágy.

V lymfoidní větvi jsou NK buňky (natural killers, "přirození zabijáci" - to je tak strašně cool), které jsou funkcí podobné cytotoxickým T-lymfocytům, ale patří do vrozené imunity - nepotřebují ke své funkci protilátky ani T-buněčný receptor a místo toho vraždí buňky, které vypadají "podezřele". Existuje totiž jeden jednoduchý trik, jak T-lymfocyty obechcat, můžete přemýšlet jaký, a NK buňky vychytávají toto slepé místo. Pak je dvojička příbuzných lymfocytů - B-lymfocyty (ty s protilátkama, co jsme řešili celou dobu) a T-lymfocyty.
Než se vrhnu na T-lymfocyty, trochu obecných pravidel.

Buňky v lidském těle mají omezenou dobu života, říká se tomu Hayflickův limit, po 40-60 děleních chcípnou. Ale neplatí to pro všechny.
Člověk se vyvíjí z embrya, které je na začátku tvořeno několika buňkami, a ty mají schopnost se "přepnout" do podoby jakékoli jiné. Těmto prvotním buňkám se říká embryonální kmenové buňky. Působením prostředí a v souladu se svým "programem" se mění a ztrácí svou univerzálnost. Pro prakticky každou buňku ale někde existuje kmenová buňka, která si zachovává nesmrtelnost a schopnost se v tuto buňku vyvinout. Proces přepínání z univerzálních na specializované buňky leží na genové informaci. Tohle nebyl překlep (těch je dost jinde), je to opravdu na genetické informaci, je to informace epigenetická. Buňky si totiž zachovávají všechnu svou DNA, mají ovšem schopnost si jednotlivé úseky "opoznámkovat" a tyto poznámky se zachovávají napříč generacemi buněk. Typicky jsou takto "označeny" transkripční faktory - proteiny, které jsou schopné najít úsek DNA s patřičným genem či geny a pak spustit jejich přepisování. Poznámky je zároveň možno měnit podle vnějších stimulů a tak se přepíná podoba buňky. Tyto signály jsou typicky proteinové povahy, někdy jsou rozpustné, někdy jsou na povrchu jiných buněk, kterých je třeba se dotýkat.

Tak třeba pokud se kmenová buňka pro všechny krvinky dostane do kontaktu s proteinem CSF1 ("kolonie stimulující faktor 1" - i bílé krvinky na misce mohou růst v koloniích), je to pro ni signál, aby se rozmnožila a během toho spustila ve svých potomcích proces přeměny v makrofág. CSF2 - granulocyt. Erytropoietin - červená krvinka. Pro takový signál existuje receptor na buněčném povrchu, který pošle pomocí chemické signální kaskády signál až do jádra, kde se spustí přepis genů. Nutno poznamenat, že pro spuštění daného směru může vést řada signálů.

Zrození a život lymfocytů řídí několik značně se překrývajících tříd malých proteinů: cytokinů (tohle je většinou považováno za nadřazené slovo), chemokinů, lymfokinů a interleukinů. To "-kin" značí pohyb, tyto látky mimo jiné přitahují buňky imunitního systému na místo činu. Které z těchto látek se vyskytují v okolí, a v jakém poměru, určuje, jak se bude bílá krvinka vyvíjet či chovat. Interleukin-2 stimuluje růst T-lymfocytů. IL-6 stimuluje B-lymfocyty a potlačuje T-regulační buňky ve své činnosti. IL-1 dělá skoro ze všech paranoiky. IL-4 skoro všechny uklidňuje. Těchto šmejdů jsou stovky, v kombinacích můžou vyvolat odlišné reakce než samostatně a studiem každého z nich můžete strávit přinejmenším mládí (podle skutečné události).

Ale k otázce

Máme nezralý T-lymfocyt, co v brzlíku přemýšlí nad životem. Má seskládaný T-buněčný receptor (~protilátka chycená na buňce), kterým ohmatává to, co mu vystavují buňky brzlíku a tím se testuje jeho T-buněčný receptor. Když se na něco receptorem chytá, tak je to dobře. Když se na něco chytá příliš silně, je T-lymfocyt utracen jako autoreaktivní. Když přežije a má jasně definovatelný T-buněčný receptor, tak se mu říká dvojitě negativní T-lymfocyt. Jak jako dvojitě negativní, Faskale? Jakože je CD4-CD8-. Faskale? Nemají CD4 ani CD8. Faskale, soustřeď se.

Tak dobře, ještě jedna odbočka. Jak jste si mohli všimnout, živé systémy nedávají smysl, protože evoluce se nesnaží dávat smysl. A biologie nedává smysl, protože je objevovaná za běhu. A to v tomto případě máme ještě štěstí.
Buněční biologové jsou schopní třídit (abstraktně i doslova) buňky podle povrchových znaků-proteinů, kterým se říká CD+číslo (cluster of differentiation, diferenciační skupina). Někdy se ví, co ty proteiny dělají, někdy se to neví. U CD4 a 8 to naštěstí víme.

Takže máme ten dvojitě negativní T-lymfocyt, který má ověřený T-buněčný receptor. Pak se přepne na... dvojitě pozitivní CD4+CD8+.

CD4 a CD8 jsou koreceptory (=pomáhají receptoru) pro T-buněčný receptor. CD4 umožňuje chytat se na MHCII, CD8 se pomáhá vázat na MHCI. Pod "pomáháním" si představte to, že zatímco protilátky musí být perfektně "designované" k tomu, aby svůj cíl rozpoznaly kdekoli, T-buněčný receptor takové požadavky nemá. Místo toho je zde pomocný koreceptor, který přidrží MHC u T-buněčného receptoru a ten má čas v klidu analyzovat, co vlastně vidí. Abyste nemuseli hledat v minulém rantu, MHC jsou molekuly na povrchu buňky, které vystavují antigen - cíl pro imunitu. MHCI vystavuje proteiny vytvářené v buňce, MHCII vystavuje proteiny, které buňka nasbírala venku.
A) Pokud T-lymfocyt nerozpozná nic, zemře pro neužitečnost.
B) Pokud (ale jen slabě!) rozezná cíl na MHCI pomocí CD8, zbaví se CD4 a stane se CD8+T-lymfocytem - cytotoxickým lymfocytem - "tím normálním T-lymfocytem". Tímto vznikají ty nejlépe prozkoumané T-lymfocyty, které mají za úkol přijít k buňce, usoudit, že je podezřelá a zabít ji. Awesome. Poznají to tak, že proskenují, co na svém MHCI sledovaná buňka vystavuje a pokud je to něco, co cytotoxický T-lymfocyt silně rozpoznává, buňka je zabita. Tím jsou zabíjeny buňky, co mají v sobě virus, vnitrobuněčného parazita, rakovinu, cokoli, co T-lymfocyt při školení nerozpoznal silně (kdyby to udělal, tak by během školení chcípl). Ale jak to tak bývá, aby po rozpoznání mohl buňku opravdu zabít, musí nejdřív dostat "licenci zabíjet". To může být buď signál z okolí, že "je tam problém", nebo šťouchnutí od pomocného T-lymfocytu. T-lymfocyty tím dostávají stimulaci k růstu, množení a některé se přepnou do paměťových T-lymfocytů, které pak třeba roky vyčkávají, jestli se znovu neobjeví jejich cíl.
C) Pokud rozezná cíl na MHCII pomocí svého CD4, zbaví se CD8 a stane se CD4+T-lymfocytem. Tady má tři možnosti:
1) pokud to rozezná příliš silně, tak dostane - pokud to ještě neudělal- signál k chcípnutí. Extrémisty nemá nikdo rád
2) pokud něco rozezná středně silně, stane se regulačním T-lymfocytem
3) pokud něco rozezná slabě, stane se pomocným T-lymfocytem

Výběr mezi 2 a 3 není pevně zakódován, ale jedná se o náhodný jev. Pro připomenutí - regulační T-lymfocyty blokují imunitní reakci, pokud narazí na něco, co poznají, pomocné T-lymfocyty podporují ostatní lymfocyty k reakci.

Zde je myšlenka taková, že jsme stále ještě v brzlíku, kde se s patogeny nepočítá. Pokud T-lymfocyt něco rozpoznává, tak je to něco vlastního. Pokud nic silně nerozeznává, ale je funkční, tak cokoli, co rozezná, bude cizí.

Regulační T-lymfocyt začne obíhat tělem a chránit vše, co potká, před imunitním systémem, který se podle jeho názoru plete. Při pohledu na složitost skládání T-buněčného receptoru / protilátky se to může zdát zbytečné, ale některé poskládatelné kombinace jsou potenciálně auto-imunogenní a můžou utéct kontrole. Tímto postupem se zajistí, že případná systémová chyba je pokrytá, pokud nějaká jiná buňka uteče selekci.

Pomocný T-lymfocyt začne obíhat tělem a přesvědčovat každého, že to, co rozeznává, je špatně, pokud svůj cíl rozezná v "negativním světle" - typicky při zánětu. Pokud to potká v neutrálních podmínkách, eventuálně chcípne pro nezájem. Pokud ale rozpozná cíl a všechno kolem ho přesvědčuje, že "vše je OK", tak se šance, že se přepne na tzv. indukovaný regulační T-lymfocyt, pro laika nerozeznatelný od běžného regulačního T-lymfocytu.
Za zmínku stojí, že pomocné T-lymfocyty přichází v různých "příchutích" a volají po různém typu imunitního odboje proti cíli, ve výsledku to vede třeba k nedávno diskutovaných alergiích. O tom třeba jindy.

... pro představu, co se stane, když vypadnou CD4+ (pomocné) T-lymfocyty, se podívejte na nejbližšího člověka s AIDS. Pokud se ptáte, co se v tom případě stane s regulačními T-lymfocyty, tak... to je otázka za milion.

Zároveň můžete přemýšlet, jak ty T-lymfocyty obechcat a k čemu že jsou ty NK-buňky. Pokračování příště, doplňující otázky vítány

*klasického pro myši. Celá myší imunita je špatně a mimo, přesto je používáme jako model pro nás, protože je to pořád ještě praktické. U lidí to dělení není tak striktní a buňky můžou při vývoji přeskakovat mezi některými liniemi, protože ta změna není úplně nezvratná.

..................................

tl;dr
Na wikipedii to není složitě proto, že by to neuměli popsat. Tady jste kopli do ZLA.

Jestli bude z T-lymfocytu regulační T-lymfocyt nebo pomocný T-lymfocyt, se rozhoduje sprostou náhodou; stochasticky.
V obou případech se jedná o T-lymfocyty, co zkoumají ukázky produktů z buňky, která je testována. Pokud při svém zrání potkají produkt, který relativně silně poznají, je velká pravděpodobnost, že jeho výskyt budou chránit, pokud ho při zrání nepotkají, budou ho s velkou pravděpodobností považovat za cizí a povedou proti němu útok. Zároveň je tady šance, že pokud pomocný T-lymfocyt dost dlouho přemlouváte, tak si to rozmyslí, a začne cíl chránit, čímž se stane (indukovaným) regulačním T-lymfocytem.

[Faskal]

Na odlehčení něco netechnického, tady je video, jak se takový typický T-lymfocyt pohybuje a jak zabíjí rakovinnou buňku:
https://www.youtube.com/watch?v=UeW-lDmnl9M

[PardGalen]

Ty jsou nějací divní. Nemají na sobě kombinézy a žádná vznášedla. Tohle já v těle odmítám mít.

[midewiwin]

Na kurzech hypnózy se jako účinná sugesce doporučuje tato formule:

Vaše bílé krvinky jako silní, mocní žraloci požírají křehké buňky
/doplní se konkrétní choroba, např. buňky vašeho ekzému/, ekzém mizí, kůže je hladká, pružná...

Prý to funguje. Tygři, lvi a další predátoři ne. Jenom ti žraloci.
Vzpomněla jsem si na to, když jsem viděla to video.

[Sosacek]

Otazkou je, jak zataci.

[Fritzs]

To že žerou patogeny není ve všech případech nutně dobře, můžou takle roztahat intracelulární parazity (chlamydie) všemožně po těle.

[komi]

Hypnóza funguje na bílé krvinky! I ve smyslu zvýšení počtu autoimunitních chorob?

Díky, Faskale. Ale je to teda ještě větší bordel, než jsem doufala, funguje to sice nějakým zázrakem zatím jakžtakž slušně, ale myslím, že to nejde takto dál dělat. Chápu, že se to nemusí každému líbit, ale je nejvyšší čas, aby se to kvůli snazší údržbě a dalšímu vývoji, celé zahodilo, smázlo a udělalo odznova. A tentokrát pořádně. Akorát pak někteří biologové nebudou mít co žrát ... promiň.

[Faskal]

Ano, ten Inteligentní Design má něco do sebe.

Pokud by se vám chtělo hrát ještě chvilku, můžeme se pokusit to dát dohromady, do nějakého logického celku. Jak jsem psal, je tady jedno zajímavé praktické využití znalostí T-lymfocytů. Třeba vám to pomůže ujasnit si nějaké věci kolem imunity.

Před týdnem vyšel zajímavý článek. Vědci infikovali myši rakovinými buňkami a pak se je pokoušeli vyléčit. A to následujícím způsobem: rozmixovali nádorové buňky a vypíchnuli je myším pod kůži. Aby to líp fungovalo, přidali případně i adjuvans gm-csf (faktor stimulující růst granulocytů a makrofagu, a ve výsledku také dendritickych buněk, pro nás je důležité, že to jsou antigen prezentující buňky) a místo vpichu lokálně zahřali na 42'C. Zde jsou výsledky:

Neléčené myši musely být nejpozději po dvaceti pěti dnech utraceny kvůli masivním nádorům.
Myši, kterým byl pod kůži dodán rozmixovaný nádor, se držely zhruba do 30 dnů a u 13 % léčba potlačila růst nádorů.
Myši, ktere dostaly nádorové pyré, adjuvans podporující imunitní reakci a místo vpichu bylo lokálně zahřáto, vydržely výrazně delší dobu a 87% se rakoviny zbavilo úplně.

Pokud byly myším vyvražděny profesionální antigen-presentujici buňky, léčba nefungovala.
Pokud byly použity myši neschopné V(D)J rekombinace (nevytváří protilátky ani T-buněčný receptor, takže nejsou ani T-buňky ani B-buňky), léčba nefungovala.
Když byly vyvražděny cytotoxické T-lymfocyty, léčba nefungovala.
Když byly potlačeny pomocné T-lymfocyty, léčba fungovala, ale hůř.
Když byly potlačeny NK buňky nebo B-lymfocyty, léčba fungovala hůř.

Jste schopní vysvětlit, proč léčba fungovala? Jaké byly životní osudy klíčových buněk?
Napadne vás, proč se použilo lokální zahřátí?
Proč imunita zareagovala i na přítomnost rozmixovaných buněk? Proč byl efekt nedostatečný?
Myslím si, že tento typ léčby nebude v klinické praxi použitelný. Napadne vás proč? Hint: je to nebezpečné. Bonus: navrhněte, jak problém vyřešit


Pro nápovědu a ilustraci postupu, postupu, obrázek!

[Vallun]

Poslušně hlásím, že tohle je over my level of biology, jen je tam překlep "kvůli masivním názorům." Vpíchli jim rakovinu, ne Valluna:) (Sosáčku, buď zticha!;)

[Faskal]

Už jsem to editnul, překlepů je tam víc, psát na mobilu je trochu pruda.

Názory měly být extrémní.

[komi]

Domácí úkoly? Ale proč ne? Co se může horšího stát, než že ze sebe udělám vola

Celé to dost podezřele připomíná očkování.

Takže:
- léčba fungovala, protože prezentující buňky mohly nanosit do uzlin hromadu věcí z těch rakovinných buněk a tím pádem lymfocyty, které něco z toho rozeznávají nebudou chcípat pro nezájem, ale budou poslány do světa. (A třeba to něco bude produkovat potom i ta živá nádorová buňka a podle toho ji poznají a kuchnou/označí protilátkou a nechají sežrat).
- zahřívání zřejmě fungovalo, protože bílé krvinky potkávaly ty proteiny z rozsračkovaných buněk za podezřelých okolností, které dost připomínaly nějaký zánět. Takže se rozhodly, že to co rozpoznávají, budou likvidovat (pomocné T-lymfocyty byly utvrzeny v tom, že mají pravdu).
- nebezpečné je to zřejmě proto, že z té rakovinné sekané si můžou bílé krvinky vybrat i nějaký protein, který je neškodný a v těle běžný a začít hysterčit i kvůli němu? V tom případě by to chtělo popelku s holoubkama.